El inmunometabolismo en cáncer estudia la relación entre metabolismo, función inmunitaria y progresión tumoral. Este campo integra procesos celulares tradicionalmente analizados por separado.
Las células inmunitarias modifican su metabolismo según su activación y función. Sin embargo, el microambiente tumoral puede limitar esta adaptación.
Además, las células malignas consumen nutrientes y liberan metabolitos. Estas modificaciones condicionan la respuesta inmunitaria antitumoral.
Metabolismo de las células inmunitarias
Las células inmunitarias necesitan adaptar rápidamente sus rutas metabólicas. Esta flexibilidad permite responder ante infecciones, lesiones y células transformadas.
Los linfocitos T efectores aumentan la glucólisis tras su activación. Así, obtienen energía e intermediarios para proliferar y producir citocinas.
En cambio, los linfocitos T de memoria dependen más de la fosforilación oxidativa. También utilizan la oxidación de ácidos grasos.
Los macrófagos presentan una elevada plasticidad metabólica. Su fenotipo depende de señales locales, disponibilidad nutricional y estado inflamatorio.
Por tanto, el metabolismo no solo abastece a las células inmunitarias. También determina su diferenciación, actividad y persistencia.
Inmunometabolismo en cáncer y competencia nutricional
Las células tumorales presentan una elevada demanda de glucosa, aminoácidos y lípidos. Como consecuencia, compiten con los leucocitos infiltrantes.
La disminución de glucosa puede limitar la actividad de los linfocitos T. Asimismo, la escasez de glutamina afecta diferentes funciones inmunitarias.
El triptófano también puede agotarse mediante enzimas como IDO1. Paralelamente, se acumulan metabolitos capaces de promover inmunosupresión.
Esta competencia no ocurre de manera uniforme. Depende del tipo tumoral, la vascularización y la localización de cada población celular.
Lactato, acidez e hipoxia tumoral
Muchos tumores aumentan la glucólisis y producen grandes cantidades de lactato. Además, una perfusión deficiente favorece la acidosis extracelular.
El lactato no constituye únicamente un producto residual. También funciona como combustible, señal metabólica y regulador epigenético.
Su acumulación puede reducir la actividad de linfocitos T y células NK. Asimismo, puede favorecer fenotipos mieloides inmunosupresores.
Por otra parte, la hipoxia estabiliza HIF-1α. Este factor modifica el metabolismo tumoral y la expresión de genes inmunorreguladores.
Además, la hipoxia puede aumentar la expresión de PD-L1. De este modo, contribuye al agotamiento funcional de los linfocitos.
Metabolitos y escape inmunológico
La adenosina extracelular representa otro mediador relevante. Su producción aumenta mediante las ectoenzimas CD39 y CD73.
La activación de receptores de adenosina inhibe diversas funciones inmunitarias. También favorece un microambiente tolerogénico.
Asimismo, el metabolismo de arginina condiciona la actividad de los linfocitos. Las células mieloides pueden reducir su disponibilidad mediante arginasa.
Por consiguiente, el escape inmunológico no depende solamente de puntos de control. También surge de restricciones nutricionales y señales metabólicas.
Implicaciones terapéuticas
El inmunometabolismo ofrece nuevas oportunidades terapéuticas. Entre ellas destacan las rutas del lactato, adenosina, glutamina y metabolismo lipídico.
Estas estrategias podrían combinarse con inmunoterapia, quimioterapia o radioterapia. Sin embargo, bloquear rutas metabólicas presenta importantes dificultades.
Las células sanas utilizan muchas de las mismas vías. Además, los tumores pueden activar fuentes energéticas alternativas.
Por ello, cualquier intervención requiere seleccionar pacientes y establecer biomarcadores adecuados. También debe considerar la heterogeneidad metabólica tumoral.
Comprender el inmunometabolismo permite integrar nutrición celular, inmunidad y oncología. Esta visión puede ayudar a superar resistencias y personalizar tratamientos.